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斟一
醫(yī) 學
7鄉(xiāng)
關于重大疾病相關基 因研 究的思考和建議
Thoughts on the Research of G enes Relative to Serious Diseases
、／
湯 健 陳光 慧 馬大龍
。
科 大學 北京 100083)
重 大疾 病 相關 基 因的克 隆是 一個 世界 范 圍 的 固定的，是難變的，但是不是不變的。否則，怎么會
重大課題 ，國際上 已經(jīng) 投入 巨大人力 、物 力和財 力 ， 從 一個 由幾百個基 因組成 的低等生物 ，演 化到有 10
并取得 了很 大成 果 。現(xiàn)在 重大疾病 的基 因的克隆亦 萬 個基 因的人類 呢 在 漫長 的歷史演 化過程 中 ，一
已列為 我國生物 科學 研 究的重 大課 題 ，這是 一個 非 些生物種族消失了，一些生物保存下來 ；一些基因
常必要 的重大科學決 策 ，必將對 我 國生物科學和 醫(yī) 退化了，一些基因產生了。其變化的最主要的動力，
藥衛(wèi)生領域 產生重要影響 。 就是 環(huán)境的變化 !因此 ，研究和 克隆環(huán) 境誘 導的基
因，是十分 有意 義的 ，不僅對 疾病 發(fā)生 ，亦對認 識 自
一
、環(huán)境誘導基 因 然和我 們 自己有重要意 義。
疾 病 ，除 了遺 傳病 以 外 ，絕 大 多 數(shù)都 是 環(huán)境 因 二 、尋找疾病相關基 因的方法
素與遺 傳因素相互作 用 而引起 的 。即使是遺 傳病 ，
亦與環(huán)境 有關 。因此 環(huán)境 因素 的作 用 ，在疾病的 發(fā) 怎樣去尋找和克隆■大疾病的相關基因 應用
病 ，尤其是心血管病和腫瘤的發(fā)病 中就特別重要。 連鎖分析和遺傳分析是一個■要的方法和途徑。尤
環(huán)境 因素可 以引起基 因結 構 、表 達和基 因功能 其對遺傳性疾病更具有■要的意義 。但是 ，對心血
的改變，以適應人體生活和生存的需要。因此，人體 管、腫瘤這類數(shù)■大遺傳性不顯著 的多基因、多因
的基 因雖然是 有限的 ，環(huán)境 的變 化卻是 無限 的。人 素的疾病可能不是一個最好的辦法 。人fNxt,心血管
體有 10萬個基 因 ，目前認 為有功 能的基 因只有 5～ 病進行多態(tài)性分析 ，已有近 2o年，涉及的基 因不下
1O ，約 1萬個左右 。它們 是人類的 “現(xiàn)役基 因”，對 幾十種。但是 目前除了血管緊張素原 的基因以外 ，
我們人類生存和健康具有重要意義。但是那些所謂 一 個致病 基 因亦沒有 確定 。就 是血管緊張素原 的基
“無功能 ”的基 因 ，可 能并 不是 真 正沒有 功能 的。它 因，亦有很多爭議 ，有人報告有 ，有人報告無，或者
們可能是發(fā)育過程 中“退化”的基因、“退役”的基 是在某些種族人群中有，在另 一些情況下則無。近
因 、“靜 息”的基 因 ，或者 是 為 了適應 人體 內外 環(huán)境 年來，應用遺傳連鎖分析 的方法，雖然亦找到 了一
變化 的“預備基因 ”。這 些基因在人體 內外環(huán)境變化 些 相關 基 因 ，如老 年癡 呆 、帕 金森 氏病 、舞蹈 病 、乳
的條件 下 ，可 能才顯 示和發(fā)揮 功 能。它們是環(huán) 境誘 腺癌和肥胖 病等相關基 因 ，但是太少 了、太慢 了。我
導 基 因。如 維 甲酸 、砷 等誘 導基 因是藥物 介導 們還 不敢 說這 些基 因就是 這些 疾病 的唯 一致病 基
基 因 ；HCY誘導 基因是 內環(huán)境變 化介 導基 因 。從一 因。例如 ，對帕金森氏病 ，從前認為是酪 氨酸羥化
定 意 義上 ，這 種環(huán)境 誘 導基 因、誘 導 蛋 白可能 是 無 酶 ，現(xiàn)在 又發(fā)現(xiàn) 了 GDNF和 Synuclin；對 老年癡 呆 ，
窮 的 ，幾年 、幾十年甚 至 100年亦是克隆 不完的 。 過去認為是淀粉樣蛋白，現(xiàn)在提 出載脂蛋白的突變
還 有 ，在 人體染 色體 上 ，人類基 因組 內 ，可 以編 亦可以 引起 和促進 老年癡 呆 的發(fā) 生 。我 們認 為 ，對
碼表 達蛋 白質 的核苷 酸只占基 因組 的一少部分 。那 于人類 絕大 多 數(shù)的 重 大疾 病 ，對 于像 心 血管病 、腫
些 “不 編碼 蛋 白質 ”的核苷 酸 序列 ，可能亦 不是 無 用 瘤這 樣與環(huán)境 因素有 密切關 系的疾 病 ，應 用連鎖 分
的 ，它 們是 人類 基 因組 結構 的 一部 分 ，必 然有 其 功 析和遺 傳分 析 所克 隆 的相 關基 因和致 病 基 因都 有
能 、有其存 在的生物 學意 義。雖然現(xiàn) 在還很少 有 人 一 定局限性 。我們應該在進行連鎖分析的同時 ，大
研究，研究亦有很大的難度，但是畢竟應去揭示其 力研究和克隆不同環(huán)境因素所誘導的基因，特別是
存在的意義和價值。最近 ，有人報告，將這些基 因組 一 些致病的、高危環(huán)境因素 誘導所產生的新基因，
中與 編碼 蛋 白質無 關 序 列 ，導入 腫瘤 細胞 ，就可 以 有的放矢地去克隆疾病的相關基因 ，才更有意義 、
抑制腫 瘤細胞 生長 。人類 的基 因是 有限 的 ，是相 對 更有作為 。在這方面 陳竺 教授克隆到 RA誘導基 因 、
24 Science and Technology Review 1／1998
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砒霜誘導 基因 ，為我 們開 辟 了一條新 路 。 亦是尋找和克隆新的疾病相關基因 、功能基 因的一
在這種思想的啟發(fā)下 ，我們亦克隆到一種同型 個有效途 徑 。
半胱氨酸(HCY)誘導基因。大家知道 ，動脈粥樣硬
化 (AS)一直認為是高膽 固醇所 引起 ，但是 實際 上有 三 、藥物誘導基因
相 當數(shù)量 的病 人 ，其 膽 固醇 并不 高 ，真 正高 的 只占
1／3左右 。最近提 出 ，高 HCY是 AS的一個新的獨立 環(huán) 境 因 素是 多方 面 的 ，有 外環(huán) 境 的變 化 ，亦 有
的嚴重的危險因子。AS的病人常伴有高 HCY。我們 內環(huán)境的變化 外環(huán)境的變化包括物理、化學、生
將 HCY給 雞胚 注射 ，發(fā) 現(xiàn)高 HC、，不僅 可以 引起心 物 、營 養(yǎng)和社 會的 。如射線 、感染 、病 毒、應 激 、藥 物
臟 發(fā)育 畸形 ，而 且亦 可 以 引起 多種發(fā) 育 障 礙 ，如神 和毒素 。這里說一下藥物誘導基因。例如，嗎啡
經(jīng)管畸形 (NTD)。在 20ram作 用 rF 發(fā)病率 高達 30 是 一種公 認鎮(zhèn)痛 藥 ，它 為什 么能鎮(zhèn) 痛 呢 先是 發(fā)現(xiàn)
～ 4O 將 HCY加入 培養(yǎng)的心血管細胞 ，不僅 可以 了嗎啡受體，克隆了阿 片受體基因，后 來又發(fā)現(xiàn) 了
引起 血管 平滑 肌細 胞 (VSMC)增 殖 ，還 可以 引起 內 、8、 等多種受體的 cDNA。我f怔 常人并不吸服
皮 細 胞 (EC)損傷 ，產生細胞 凋 亡 ，引起 脂 質過 氧化 嗎啡，為什么體內會有嗎啡受惲呢 原因是后來在
和 凝血 障礙 。而這些都是 AS最重要 的病理 表現(xiàn) 。這 體 內找 到 的一 系列 內源性 阿 片肽 ，以及克 隆 出的 一
是通過 什 么基 因來實 現(xiàn)的呢 經(jīng)過 差 異顯示 ，我 們 系列與鎮(zhèn) 痛 有關 的 cDNA，由此 而 形成 神經(jīng)分 子 生
獲得 4個新 的 cDNA，其 中有 一 個 已經(jīng) 獲 得 全 長 物 學中一 個最活躍 的領 域 。安定 ，亦是一種藥物 ，是
一
cDNA和編碼序列 它可能是一個與細胞凋亡和增 種催眠鎮(zhèn) 靜藥 ，后 來找到 了 內源性 安定 cDNA和
殖 有關 的新 的絲氨酸 和蘇 氨酸激酶 大家知道 ，撤 它的受體。這樣的例子還有很多，維 甲酸、砷制劑亦
除細胞因子，可 引起 storvation狀態(tài)，產生某些 細 是 重要 例證 。因此 ，我們 利用現(xiàn)有 的藥物 ，尋 找和 克
胞的凋亡。我們在去除生長因子的細胞中，克隆到 隆藥物誘導基因，不僅可以克隆到一些現(xiàn)在尚未發(fā)
一 個全長為 897個核苷酸、可編碼 125個氡基酸的 現(xiàn)的新的有重要功能的基 因，為我們尋找疾病相關
蛋 白質 ，它可促進 細胞 凋亡 。這亦 是一種 內環(huán)境變 基因提供新的線索 ，而且可以尋找到具有治療意義
化誘導 的新基 因 和價值 的新的基 因 ，開發(fā)出 新的藥物 。
最近 ，我們還克隆到一個新高血壓相關基 因， 中醫(yī)藥是我國經(jīng)過幾千年 實踐證 明的醫(yī)藥寶
可能亦是一個與長期鹽 負荷所誘導產生的環(huán)境誘 庫 有許多行之 有效 的治療 心血 管病甚至 治療腫 瘤
導基 因 。有 一種大 鼠稱 SHR，是一 種 自發(fā) 性高血 壓 的有效藥物 ，尋找和克隆這些有效中草藥物誘導基
大 鼠，它是 由正常大鼠(WKY)，經(jīng)過世代高鹽負荷 因 ，對于 發(fā)展我 國中 醫(yī)藥 偉大 寶庫 、中西結 合 、尋找
所產 生和篩選 出的一種 遺傳性高血壓大 鼠 。這種大 新 的治療基因和疾病基 因亦將具 有重 要意義 。這亦
鼠的一個顯著的特點，除了血壓高 ，就是血管平滑 是我們分子生物學家義不容辭的責任。
肌 細胞的低分化 和高增殖 ，使小動脈 平予旨肌 細胞過
度增殖 ，而使血管 阻力增加 。它是高 血壓 (HP)形成 四 、加強基因組病的基礎建設和研究
的一個重 要原 因 。通過這 兩種大 鼠的差 異篩選 ，我
們獲得了兩個新 cDNA，一個可 以使 VSMC增 殖 ，一 現(xiàn)代分子生物學正從單一基因向基因組發(fā)展 ，
個可以抑制 VSMC增殖 。其中一個 已經(jīng)獲得了全長 疾病亦 正從基 因病 向基 因組病 發(fā)展 ，這不僅 對于 多
4．2Kb的 cDNA，可編碼 600多個氨基酸，它在正常 基 因病具 有 重要 意 義 ，對單 基 因遺 傳病 亦 有意 義
血 壓大 鼠時高 表 達 ，在高 血 壓大 鼠時低 表達 ，一些 過去我們認為家族性遺傳病 ，也不完全是 由一種基
致 HP因 素可使 其下調 -~ggF4血 壓 因素可 使其 因的突變和缺失所引起的。例如，過去認為家族高
上調。將這種基 因導入 VSMC，或將它們的表達蛋 膽固醇血癥是由于 LDL—R突變所 引起的 ，現(xiàn)在又
白質導入 VSMC，可 以明 顯抑制 VSMC的增 殖 。現(xiàn) 提 出脂肪 蛋 白酶 基 因的缺 失 突變 亦可 引起 家族 性
在證 明它是 cAMP～PKA細胞信息途徑 中的一個 高膽固醇血癥。再如家族性擴張性心肌病 、遺傳長
新的信息傳遞體 ，蛋白激酶 A(PKA)可使它磷酸化 ， X綜合癥亦都是這樣。在這方面我們有許多工作要
活化后蛋 白可以抑制絲裂素活化蛋白激酶(MAPK) 做 首先要做的是利用現(xiàn)有基 因數(shù)據(jù)庫上的基因，
的活性 。從而抑制 VSMC的增殖。這種基因表達降 進行整理、歸納 ，排列出各系統(tǒng)相關基因在染色俸
低 ，可 能是產生 HP的 一個重要 因素 此 外還發(fā)現(xiàn) ， 上的定位圖譜 ；再依據(jù)各個系統(tǒng)功能分類，排出各
在腫瘤細胞中。這一基因表達亦降低 。將這一基因 個系統(tǒng)主要功能的分類的染色體定位圖譜 }再排列
導入腫瘤細胞 ，可以抑制腫瘤生長 克隆基因難 ，克 出各個系統(tǒng)、每種疾病相關的已知基因的染色體定
隆有功能 、與疾病相關的基因更難。我們從自己初 位圖譜 最后排列出某種疾病在不同致病因素作用
步實踐中逐步認識到 ，從尋找和克隆環(huán)境誘導基因 下、不同發(fā)病時間和空間的染色體定位圖譜 。從而
人手 ，從克隆一些致病因素誘導的基 因人手 ，可能 建立起我們 自己的、專業(yè)的，重大疾病 已知基因的
科技導報 1／1998 25
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)．一
染色體定位圖譜和數(shù)據(jù)庫。這是一個重要的基礎工 但 可以加強和延緩 Adm 的降解 再 如 ET，是 一個公
程，它不僅需要專業(yè)分子生物學專家 ，而且需要 電 認的促進增殖、收縮血管 、升高血壓的蛋白質，曾經(jīng)
子計算機和信 息科學家 的協(xié) 同和 幫助 。有了這樣 的 認 為它是 高血壓機理 研究的一 個里程碑 原以為敲
圖譜，不僅可以從基因組病角度為疾病診斷提供幫 除這 個基 因，就可 以降低血 壓 。可是 ，敲 除這一基 因
助 ，而且可以從基因圖譜分析中，發(fā)現(xiàn)和研究不同 后，血壓不僅不降低，反而還輕度升高。后來發(fā)現(xiàn)，
基 因在染色體 上的排列規(guī)律 這種做法 必將更有 利 它作用在 A型受體，可以升高血壓 }作用在 B型受
于有方 向地 去克隆新 的與功 能和疾病 相關 的基 因 。 體則可產生降壓效應。這種現(xiàn)象可能具有普遍意
我 們還 應 該建 立 自己的 、專業(yè) 的 、重 大疾 病 的 數(shù)據(jù) 義。如 ANGI一8，是 一個 經(jīng)典的公認 的縮 血管 、促增
庫 ，以加強進 行基因組研 究的基礎 。 殖、保 Na保水的一個最重要的高血壓相關基因，但
是最 近發(fā) 現(xiàn) ，如果 把 它去除 一個 氨基酸 成 為 ANG1
五 、加 強基 因功能 的研究 — 7，其作用就完全相反，從一 個縮血管升血壓蛋
白，變成一個舒血管降血壓的多肽。從上述情況我
我們要尋找重大疾病相關的基因，更要克隆有 們提出蛋 白質分-7"不同肽段的分-7"內調節(jié) 的觀點。
功 能 的新基 因 ，才 能找 到疾 病 的致 病 和治 療基 因 。 一 個 基 因決不 止 一個 功 能 ，而 是多 功 能 的 ，目前 已
現(xiàn) 在有許多 已克隆 的基 因 ，卻 不知 它的功 能 。對一 知基因的某些功能亦可能不是最主要的。有意識地
些 老基 因 ，我們亦 只了解 它的部 分功能 。我 們有 一 去研究 和開發(fā)一些 老 的傳 統(tǒng)基 因的新功 能 ，是功能
個學 生在美 國，做缺失 基因的動物試驗 。她發(fā)現(xiàn) ，去 分子生物學的一個重要 的研究 內容，有其重要 意
除 ApoB100BC基 因 ，雖然可使 i00％的動物 血膽固 義。在功能分子生物學研究中，利用轉基因和缺基
醇降低 ，使所有動物免生 AS，但同時叉意外地發(fā) 因動物是一個重要方法 ，我們應該加強 。但如上所
現(xiàn) ，這些 動物 IO0 發(fā) 生了肝 癌 。可 見 ApoBIOOBC 述 ，此法亦有一定局限性 。為此 ，我們還應該大力構
基 因 ，不僅 可 以調 控 膽 固醇 的 代謝 ，而且 可 以促進 建各種簡便、易行 、安全的轉基因體系，以適應基因
和誘 發(fā)腫瘤 的發(fā)生 。因 此 ，我們不僅 要注意 克隆新 功能研究的需要 ，為基因治療打基礎 。這是功能分
的有功 能基 因 ，還要 注意發(fā)掘 和研 究一些老 基 因的 子生物學研究的一個重要前提和基礎 ，亦是克隆疾
新 功能 ，這是 十分有 意義和 價值 的 。實際上 一個基 病相關基因、研究新基因功能的一個重要內容
因 ，由于拼接 方式 的不同 ，可表達 出不 同蛋 白質 ，如 21世紀分子生物學要研究的內容很多，但我們
降鈣 素 基 因 ，它可 以 編碼 成不 同 蛋 白質 ——CT和 不 能 僅一 味地 跟蹤 、追趕 和 模仿 ，而 必 須 “有 所為 ，
CGRP，進而表現(xiàn)為相似和完全不同的功能；即使表 有所不為”，必須冷靜分析形勢，充分認識 自己的特
達出同一種蛋白質，由于它的代謝產物不同，形成 色 和優(yōu) 勢 ，走 自己的路 j最 重要 的 問題是 ，要開拓 』
不 同的肽 段 ，或 作用 于不 同類 型 的 受體 ，因而 表現(xiàn) 要 創(chuàng)新 !我 們不僅要克隆新基 因 、研 究新功能 ，要有
出不 同的功 能 ，如 Adm 前體 蛋 白 ，98— 148肽段 表 新發(fā) 現(xiàn) ，更要有 自己的特色 、自己的領 域 ，逐步形成
現(xiàn) 為降低血 壓 、抑制 VSMC增 殖 ，而 它 的 C末 端肽 和 建立 新的理論 ，以期對 人類有 所貢獻 】
149— 185，其功 能 則完 全 相反 ，表 現(xiàn) 為升 高 血 壓和 (責任編輯 王宏 章)
促進 增殖 作 用 ，再看 N端 1—2O，雖 然本 身無功 能 ，
科技動 態(tài)
中華民族基因組中若干位點基因結構的研究取得重要成果
科學基金委員會于 1 993年 l2月批準實 統(tǒng)發(fā)青 憂耵基茵裘迭調控相關的一批 cDNA。在基
施 了“八 五 ”重 大 項 目 中華 民族基 因組 中若 干位 點 基 囤組信息學 剪萌 蔗賀1蝌、井 昱予與 內含子序列 的分
因 結構 的研 究”，標志 著找 國參 加 世界 人類 基 因組 計劃 維丹析霉 麗麗 F款悍 ．=些重要成果。
的正 式起 動 經(jīng)世 來音 銣峰住的科 研大．員話 四年 的 2．在致 病 基 因分 離 和 結 構 、功 能 研 究 方 面 ，克隆
成 果 。 到 了定 位于 11號染 色 體 的遺 傳性 多發(fā) 性 外 生性 骨疣
1·完成 了南 、北 方兩 個漢 族 人群 和 西 南 和東 北地 的致病基 因，獲得一批食管癌特 異缺失的 DNA片段 ，
區(qū) 12個少數(shù) 民族共 733個 永 生細 胞 系的建 立 ，為 中華 發(fā)現(xiàn) 若干 肝癌 相關 基 因 的 cDAN和 確 定了 17p上肝癌
民族 基 因 組 的研 究保 存 了寶貴 資源 ，并 開展 了我 國多 相關 缺 失 區(qū)域 的范 圍，克 隆到 了若 干 自血病 致 病 基 因
民族基 因組 多 樣性 的 比較研 究 。 并展 開結構 、功 能研 究 ，定 位 了染 色 體上 視 網(wǎng)膜 色 素變
組砥究莛 整蠡2氮蛞f_F圖、測序、定位、基因識別、基 性的相關區(qū)域。此 還連 ：!：：n一醫(yī)病沖日黃垃童·雎
盟 捎、生物信息學等 獲得了與神經(jīng)系統(tǒng)枷 系 ＼ (下轉 第 64頁)
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