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培優課堂　“瞻前顧后”合成路線的分析與設計
名師導語　有機合成與推斷大題中有機合成路線的設計，此問難度較大。試題要求以某種已知的簡單有機物為原料，利用題給路線轉化或結合題給信息來合成某種目標有機物。一般合成步驟為3～4步，通常是單線合成，也有些是雙線合成。要想突破此點，需從原料與產品的組成和結構的差異入手，運用試題給出的信息，以被合成的復雜有機物為起點，找出產物和原料的各種中間產物，采用正推和逆推相結合進行解題。
【必備智能】
1.有機合成路線設計的思路
2.常見官能團的引入(或轉化)方法
官能團 引入(或轉化)的常用方法
—OH 烯烴與水加成反應、鹵代烴水解反應、醛(酮)催化加氫反應、酯類水解反應、多糖發酵、羥醛縮合反應、醛(酮)與格氏試劑反應后在酸性條件下的水解反應等
烷烴與鹵素單質的取代反應、烯烴α－H與鹵素單質光照下的取代反應、苯環上的烷基與鹵素單質在催化劑下的取代反應、烯烴(炔烴)與鹵素單質或HX的加成反應、醇類與HX的取代反應等
醇類或鹵代烴的消去反應、炔烴不完全加成
—COOH 醛類的氧化、被酸性KMnO4溶液氧化成、酯類的水解、醛(酮)與HCN加成后在酸性條件下水解生成α－羥基酸等
—CHO RCH2OH(伯醇)氧化、羥醛縮合、烯烴臭氧氧化等
—COO— 酯化反應
硝化反應
硝基的還原(Fe/HCl)
3.常考官能團的保護方法
官能團 性質 保護方法
酚羥基 易被氧氣、臭氧、雙氧水、酸性高錳酸鉀溶液氧化 ①先用NaOH溶液轉化為酚鈉，后酸化重新轉化為酚： ②先用碘甲烷轉化為苯甲醚，后用氫碘酸酸化重新轉化為酚：
氨基 易被氧氣、臭氧、雙氧水、酸性高錳酸鉀溶液氧化 先用鹽酸轉化為鹽，后用NaOH溶液重新轉化為氨基
碳碳 雙鍵 易與鹵素單質加成，易被氧氣、臭氧、雙氧水、酸性高錳酸鉀溶液氧化 先用氯化氫通過加成反應轉化為氯代物，后用NaOH醇溶液通過消去反應重新轉化為碳碳雙鍵
醛基 易被氧氣、銀氨溶液、新制Cu(OH)2懸濁液氧化 先用乙醇(或乙二醇)轉化為縮醛，后酸化重新轉化為醛：
4.苯環上的定位效應
(1)鄰、對位定位基
當苯環上已有下列基團時，烷烴基(—R)、—OH、—NH2、—OR、—NHCOR、—OOCR或—X(Cl、Br、I)，新引入的取代基一般在原有取代基的鄰位或對位。
(2)間位定位基
當苯環上已有下列基團時，—NO2、—CHO、—COOH、—CN、—COR、—CF3，新引入的取代基一般在原有取代基的間位。
如：＋HNO3＋H2O。
【典例】　有機物G是合成免疫抑制劑藥物霉酚酸的中間體，可由如下路徑合成得到：
已知：直接與苯環相連的鹵素原子難與NaOH溶液發生取代反應。根據已有知識并結合相關信息，設計以、HCHO為原料制備的合成路線(無機試劑任選)。
[題后歸納]　有機合成路線的思維模板
【培優專練】
1.有機物F可用于某抗凝血藥的制備，工業生成F的一種路線圖如圖：
已知：①RCOOHRCOCl；②D與FeCl3溶液能發生顯色。
依據上述合成路線，以2－氯丙酸、苯酚為原料制備聚丙烯酸苯酚酯()，寫出合成路線(無機試劑自選)。
2.某研究小組按下列路線合成胃動力藥依托比利。
已知：
請回答：
研究小組在實驗室用苯甲醛為原料合成藥物N－芐基苯甲酰胺()利用以上合成線路中的相關信息，設計該合成路線(用流程圖表示，無機試劑任選)。
3.由烴A制備抗結腸炎藥物H的一種合成路線如圖所示(部分反應略去試劑和條件)：
已知：Ⅰ.
Ⅱ.
回答下列問題：
(1)設計C→D和E→F兩步反應的共同目的是
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________。
(2)已知：易被氧化，苯環上連有烷基時再引入一個取代基，常取代在烷基的鄰、對位，而當苯環上連羧基時則取代在間位。寫出以A為原料(其他試劑任選)制備化合物的合成路線。
培優課堂9　“瞻前顧后”合成路線的分析與設計
【典例】　[思維提示]　分析①：目標有機物與原料的結構及差異
物質 結構簡式 結構1 結構2 結構3 結構4
目標有機物 羥基—OH 苯環 亞甲基—CH2— 甲酸酯基HCOO—
原料1 羥基—OH 苯環 2個溴原子—Br
原料2 HCHO 醛基—CHO
差異 目標有機物比原料1少2個溴原子，多了側鏈—CH2OOCH(位于羥基的鄰位)
分析②：從表中分析來看，目標有機物中的結構1與結構2在原料1中都存在，因此不需要轉變。目標有機物中的結構3和結構4合起來為—CH2OOCH，即為酯類，因此需要用HCOOH與—CH2OH反應得到。分析原料可知，HCOOH可由HCHO經氧化得到。而—CH2OH可由—CH2Cl經水解得到，因此如何引入—CH2Cl是關鍵，此基團可由—CH3通過氯代得到，但根據已學的知識在苯環上引入一個—CH3無法實現，此時需要應用其他方法。分析有機物G的合成路線，可知D→E引入了—CH2Cl，問題得到解決。目標有機物中沒有溴原子，而原料1中有溴原子，因此必須想辦法將其去掉。回憶所學知識，沒有這方面的講解，故必須在題中尋找，發現C→D可實現這一轉化。
分析③：由分析②可知，有3個順序需要確定，一是引入—CH2Cl，二是除去溴原子，三是酯化反應。從有機物G的合成路線中C→E看，會誤認為可以先除去溴原子，再引入—CH2Cl，出現這樣的錯誤是由于沒有弄清反應的原理，D物質中—OH的鄰、對位已部分被其他基團占據，故再引入—CH2Cl，不會出現大量副產物，而若先除去中溴原子，則得到，此時再引入—CH2Cl，會產生大量的副產物，故應引入—CH2Cl之后再除去溴原子。由題給信息知在引入—CH2Cl之后，可在NaOH溶液中水解(此時苯環上的溴原子不水解)，使—CH2Cl轉變為—CH2OH，再進行酯化反應和除去溴原子即可。
答案　
(先酯化后除去溴原子也可)
培優專練
1. 答案　CH3CHClCOOH
CH2===CH—COOHCH2===CH—COCl
解析　2－氯丙酸與NaOH乙醇溶液共熱發生消去反應，然后酸化可得CH2===CH—COOH，CH2===CH—COOH與PCl3發生羥基的取代反應產生CH2===CH—COCl，CH2===CH—COCl與苯酚發生取代反應產生，該物質發生加聚反應產生聚丙烯酸苯酚酯()，則以2－氯丙酸、苯酚為原料制備聚丙烯酸苯酚酯的合成路線為：CH3CHClCOOHCH2===CH—COOHCH2===CH—COCl。
2.答案　
解析　由題給信息可知，用苯甲醛為原料合成藥物N－芐基苯甲酰胺的合成步驟為與NH2OH反應生成，催化劑作用下與氫氣發生還原反應生成；催化劑作用下，與氧氣發生催化氧化反應生成，與SOCl2發生取代反應生成，與發生取代反應生成，合成路線為
。
3. 答案　(1)保護酚羥基或防止酚羥基被氧化
(2)
解析　C發生信息Ⅰ中的反應生成D，D發生氧化反應生成E，結合C的原子數及相關反應條件可知，A為，B為，C的結構簡式為，D為，D氧化生成的E為，E與氫氧化鈉溶液反應并酸化得到的F為，由信息Ⅱ可知，F在濃硫酸、濃硝酸加熱條件下發生反應生成的G為，G發生還原反應得到抗結腸炎藥物H。
化零為整·題型過關
【典例】　答案　(1)苯甲醇　(2)消去反應　(3) 　(4)　(5)硝基、酯基和羰基
(6) 　(7) 　　5
分類突破
1. 答案　(1)對甲基苯甲醛(4－甲基苯甲醛)　sp2雜化
(2) ＋2NaOH＋2NaBr＋2H2O
(3)保護碳碳雙鍵，防止其被氧化　
(4)或
(5)CH2===CH2CH2===CHCH2OHCH2BrCHBrCH2OHHC≡CCH2OHHC≡CCH2OCH2CH===CHCH3。
解析　對甲基苯甲醛和乙醛反應生成C，C和溴發生加成反應生成D，比較D和E的分子式可知，D被還原為E，D中的醛基被還原為羥基，E的結構簡式為，E發生消去反應生成F；丙烯和甲醛發生加成反應生成丁烯醇，丁烯醇和HBr發生加成反應生成G，G中的羥基被高錳酸鉀氧化為羧基生成H，H再發生消去反應重新生成碳碳雙鍵，得到的和F發生酯化反應生成， 發生“張緒穆－烯炔環異構化反應”生成Q，根據給出的信息：“張緒穆－烯炔環異構化反應”可以實現烯烴和炔烴分子內的不對稱環化，方便高效地構筑一系列五元雜環化合物，可推出生成的Q為。
(1)物質A的名稱為對甲基苯甲醛(或4－甲基苯甲醛)，C中的官能團為碳碳雙鍵和醛基，C原子均為sp2雜化。
(2)反應①是E的消去反應，化學方程式為＋2NaOH＋2NaBr＋2H2O。
(3)反應③是將碳碳雙鍵加成變為碳碳單鍵，反應④又通過消去反應生成碳碳雙鍵，所以其目的是保護碳碳雙鍵。連4個不同原子或原子團的碳原子為手性碳原子，在Q中有1個手性碳原子(標*的是手性碳原子)：。
(4)F的同分異構體遇Fe3＋顯紫色，說明分子中有苯環，且苯環上直接連著羥基，還要求和F的官能團相同，則分子中有碳碳三鍵，核磁共振氫譜有5組峰的結構可以是或。
(5)要合成，根據已知中的“張緒穆－烯炔環異構化反應”需要合成HC≡C—CH2O—CH2—CH===CH—CH3，該物質屬于醚，可以通過HC≡C—CH2OH和CH3CH===CH—CH2OH在濃硫酸催化下發生取代反應生成，HC≡C—CH2OH可由CH2Br—CHBr—CH2OH發生消去反應制得，CH2Br—CHBr—CH2OH可由CH2===CH—CH2OH和溴發生加成反應制得，CH2===CH—CH2OH可由乙烯和甲醛發生加成反應生成。故合成路線為CH2===CH2CH2===CHCH2OHCH2BrCHBrCH2OHHC≡CCH2OHHC≡CCH2OCH2CH===CHCH3。
2. 答案　(1)乙二醇　OHC—CHO
(2)氨基　—NH2能與水形成氫鍵，而苯環中沒有能與水形成氫鍵的原子團
(3)　稀硫酸　　水解反應(或取代反應)
(4)6　或者
(5)CH3CH2OH
(6)
解析　(1)化合物Ⅰ的名稱為乙二醇，化合物Ⅱ的結構簡式為OHC—CHO；(2)化合物含有的官能團名稱為氨基；因為—NH2能與水形成氫鍵，而苯環中沒有能與水形成氫鍵的原子團，所以該化合物微溶于水，而苯難溶于水；(3)化合物Ⅵ的結構為：，含有酯基在稀硫酸加熱條件下反應生成，反應類型為水解反應(或取代反應)；(4)化合物Ⅵ的同分異構體中，①含苯環，有3個取代基　②可以與NaHCO3溶液反應放出CO2，說明含有—COOH，符合條件的同分異構體為、、、、共6種，其中核磁共振氫譜峰面積比為4∶2∶1∶1的結構簡式為和；(5) ，與CH3CH2OOCCH3反應生成和CH3CH2OH，所以Z為CH3CH2OH；(6)根據以上合成信息，和CH3CH2OH反應生成，在CH3CH2ONa的作用下，生成和CH3CH2OH，在稀硫酸催化下發生水解反應生成產物，合成路線為：
3. 答案　(1)乙炔　sp3雜化、sp雜化
(2)消去反應　碳碳雙鍵、碳氯鍵
(3)C12H20O2　
(4) ＋2OH－＋C2H5OH＋H2O
(5)
(6)CH3CH2OHCH3CHO＋CH≡CHCH3CHOHC≡CCHOHCH3
CH3CHOHCH2CH2CHOHCH3
解析　A→B的原子利用率100%，結合B結構可知，A為乙炔CH≡CH，B和氫氣加成生成C，結合C化學式可知，C為；C在濃硫酸催化作用下發生消去反應生成D；D和HCl發生加成反應生成E；E生成F，F被高錳酸鉀氧化生成G；G中酯基水解后酸化得到H，H生成I；
(1)由分析可知，A的名稱乙炔；B中飽和碳原子為sp3雜化、碳碳三鍵中碳為sp雜化；
(2)C在濃硫酸催化作用下發生消去反應生成D，為消去反應；E中官能團的名稱碳碳雙鍵、碳氯鍵；
(3)由F結構可知，F分子式為C12H20O2；G的結構簡式；
(4)G→H轉化第一步反應為酯的堿性水解，離子方程式為：＋2OH－＋C2H5OH＋H2O；
(5)I含有7個碳、3個氧，不飽和度為4；芳香化合物N為I的同分異構體，滿足下列條件：
①能與FeCl3溶液發生顯色反應，則含有酚羥基；
②1 mol N最多消耗2 mol NaOH，則含有2個酚羥基；
③核磁共振氫譜中有4組峰，其峰面積之比為3∶2∶2∶1，則含有1個甲基且結構對稱性較好；其結構可以為：；
(6)乙醇氧化為乙醛，乙醛和乙炔發生A生成B的反應得到CH3CHOHC≡CCHOHCH3，再和氫氣加成得到飽和醇CH3CHOHCH2CH2CHOHCH3，故流程為：CH3CH2OHCH3CHO＋CH≡CHCH3CHOHC≡CCHOHCH3CH3CHOHCH2CH2CHOHCH3。
4. 答案　(1)C10H8S2O6
(2)
(3)乙酸
(4) ＋CH3CH2OH＋CH3COOCH2CH3　取代反應
(5)6　
(6)
解析　結合Ⅱ的分子式有2個O原子，和Ⅲ的結構簡式可知，Ⅱ為，Ⅲ發生取代反應生成Ⅳ為；
(1)化合物Ⅰ的分子式是C10H8S2O6；
(2)化合物Ⅱ的濃溶液遇FeCl3溶液有顯色反應說明含有酚羥基，則其結構簡式是
；
(3)反應①的化學方程式可表示為：Ⅱ＋2Ⅷ→Ⅲ＋2X，由原子守恒可得X為CH3COOH，則X的化學名稱是乙酸；
(4)反應②的化學方程式是＋CH3CH2OH＋CH3COOCH2CH3，反應類型為取代反應；
(5)滿足條件：a)含有一個萘環()；b)最多與兩倍物質的量的NaHCO3反應放出氣體，則含2 mol羧基；c)核磁共振氫譜中有5種不同化學環境的氫原子，化合物Ⅲ的同分異構體有：、、、、、共6種；
(6) 的醇羥基發生消去反應可得，合成路線為：。
5. 答案　(1)取代反應　對氨基苯甲酸(或4－氨基苯甲酸)
(2)不能，若調換反應順序則生成的氨基又會被酸性高錳酸鉀氧化
(3)
(4)
(5)14　
(6)
解析　由Ⅲ→Ⅳ的反應條件和Ⅳ的結構簡式，可推出Ⅱ的結構簡式為，則Ⅰ發生取代反應生成Ⅱ，Ⅲ的結構簡式為，類比Ⅶ→Ⅸ，可推出Ⅵ的結構簡式為。
(5)化合物X與Ⅷ互為同系物，X的相對分子質量比Ⅷ大28，除苯環外還有3個碳原子，不飽和度為1，滿足條件：①能夠發生銀鏡反應，則含有醛基；②能夠發生水解反應，則含有酯基，即含有甲酸酯基。
苯環上的取代基有4種情況：①苯環上有3個取代基，分別為2個甲基，1個—OOCH，有6種；②苯環上有2個取代基，分別為1個乙基，1個—OOCH，有3種；③苯環上有2個取代基，分別為1個甲基，1個—CH2OOCH，有3種；④苯環上有1個取代基，可以為，也可以為，有2種，共14種。其中，核磁共振氫譜有4組峰，且峰面積之比為6∶2∶1∶1(即取代基結構對稱)的結構簡式為或。

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