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CRISPR-Cas9 基因編輯治鐮狀細胞病
背景資料：
美國食品和藥物監督管理局（FDA）做出了一項真正具有歷史意義的決定——批準了Casgevy上市，這是一款基于CRISPR技術的開創性基因編輯療法，用于治療12歲及以上伴有復發性血管閉塞危象的鐮狀細胞病（SCD）患者。
CRISPR基因編輯，是一項只有10年歷史的新技術，而此次獲批的療法卻是用在了治療近75年前被萊納斯·鮑林（Linus Pauling）稱為“第一種分子疾病”的遺傳疾病——鐮狀細胞病（SCD）。
鐮狀細胞病
每兩分鐘，就有一名患有鐮狀細胞病（SCD）的嬰兒出生，這是一種常染色體隱性遺傳疾病，是由表達β-珠蛋白的HBB基因的 A·T-to-T·A 點突變引起，突變導致β-珠蛋白上第六位原本的谷氨酸被替換成纈氨酸，進而導致紅細胞形態異常，呈現鐮刀型，因此也叫做鐮刀狀細胞貧血癥。據推測，這一突變最初出現在大約7000年前的撒哈拉以南的非洲地區。
鐮狀細胞病（SCD）患者會出現包括貧血、嚴重急性/慢性疼痛、免疫缺陷、多器官衰竭，甚至過早死亡。異基因造血干細胞移植（骨髓移植）是目前唯一被FDA批準的治療這種遺傳疾病的方法，然而，骨髓移植費用巨大、配型極其困難，因此，絕大多數患者只能依賴頻繁輸血維持生命，不僅給家庭帶來極大經濟負擔，患者的生活質量也很低。
120年來，對鐮狀細胞病（SCD）的研究標志著生物醫學進步的最前沿。
1910年，芝加哥的一名內科醫生James Herrick發表了一篇病例報告，描述了他在1904年治療一名年輕黑人小伙時發現他有著不同尋常的“奇特的細長鐮刀狀”紅細胞的存在。直到1922年，約翰霍普金斯大學的住院醫師Verne Mason才創造了“鐮狀細胞貧血”這個術語。
James Herrick醫生
1989年，《美國醫學會雜志》（JAMA）發表了一篇文章，確認了當年這個首次被報道鐮狀細胞病患者名為Walter Clement Noel，他于1884年出生于加勒比海島國格林納達的一個富裕黑人家庭，1904年，他在完成本科學歷后來到芝加哥的一個牙科學校學習，在當年11月，他因呼吸系統疾病（鐮狀細胞病的常見并發癥）前往醫院治療，醫院的實習生Ernest Irons發現了在血液檢查時發現了他奇怪的紅細胞，并于主治醫生James Herrick討論了這一情況。
1907年，Walter Clement Noel回到了家鄉并開設了自己的牙科診所，1916年，年僅32歲的他去世。他可能并不知道自己是歷史上首個被醫學文獻記錄的“鐮狀細胞病”患者。
1948年，兒科醫生Janet Watson觀察到，當患者的胎兒血紅蛋白關閉時，鐮狀細胞的出現增加，這一發現為此次獲批的Casgevy療法所使用的上調血紅蛋白的策略奠定了基礎。
1949年，萊納斯·鮑林（Linus Pauling）證明了鐮狀細胞病（SCD）是一種隱性遺傳病，是由血紅蛋白的改變引起，這也是人類確定的第一個分子病。
萊納斯·鮑林
1956年，卡文迪許實驗室的Vernon Ingram博士進一步發現了β-珠蛋白中的一個氨基酸替代導致了鐮狀細胞病（SCD）。大約同一時期，Anthony Allison博士在東非進行的流行病學研究證明，鐮狀細胞病（SCD）的發病率與瘧疾的發生率一致，這解釋了為什么非洲鐮狀細胞病一直如此盛行。
1970年代，簡悅威和Andree Dozy首次進行了鐮狀細胞病（SCD）的產前DNA診斷。
2008年，哈佛醫學院的 Vijay Sankaran 博士在 Science 期刊發表論文，通過全基因組關聯研究，確定了BCL11A是胎兒血紅蛋白（HbF）水平的關鍵調節器。該論文指出，作為參與γ-珠蛋白表達沉默的階段特異性組分，BCL11A是鐮狀細胞病和地中海貧血中HbF再激活的新的治療靶點。
盡管取得了一系列科學里程碑，但鐮狀細胞病（SCD）患者的治療卻沒有得到實質性改善。直到2012年CRISPR-Cas9基因編輯技術的出現。
治療原理及臨床試驗結果
BCL11A是一種轉錄因子，可抑制紅系細胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白表達。因此，靶向抑制BCL11A在理論上可以重新激活γ-珠蛋白表達，從而治療地中海貧血癥和鐮狀細胞病。
2019年7月，鐮狀細胞病（SCD）患者 Victoria Gray 成為第一個接受 Casgevy 療法的人，研究團隊從患者提取了 CD34+ 造血干細胞和祖細胞，然后通過電穿孔導入特異性靶向 BCL11A 增強子的 CRISPR-Cas9 基因編輯系統。
檢測結果表明該位點的等位基因約有80％被編輯，循環血液中表達胎兒血紅蛋白HbF的細胞占比達到99%，且沒有脫靶編輯的跡象。該臨床數據于2020年12月5日在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發布。
Vi
ctoria Gray（右），世界上第一位接受CRISPR基因治療的鐮狀細胞病患者
如今，Victoria Gray 非常健康，不再有疼痛發作，也不需要再輸血和住院。
在這項臨床試驗結果發布后，”基因組編輯”一詞的創造者Fyodor Urnov博士盛贊了這一突破，他還建議將Victoria Gray的名字加入“生物醫學史上的萬神殿”，這一名單包括James Phipps（第一個接種牛痘疫苗的人）、Albert Alexander（第一個使用青霉素的人）、Louise Brown（第一個試管嬰兒）和Emily Whitehead（第一個接受CAR-T細胞治療的人）。
目前，已有45名鐮狀細胞病患者接受了Casgevy療法的治療，其中有29人的治療時間足以得到中期結果，這29人中有28人在治療后至少一年內緩解了疼痛發作。還有54名嚴重地中海貧血患者接受了Casgevy療法的治療，其中有42人的治療時間足以得到中期結果，這42人中有39人在治療后至少一年內不再需要輸血，其余3人對輸血的需求減少了70%以上。

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