資源簡介

HIV生命周期
2019版高中生物學選擇性必修一提到了HIV：
那么，HIV如何侵入淋巴T細胞完成生命周期？
HIV是一種逆轉錄病毒，其基因組由大約9 kb的RNA組成，包括九個不同的基因，可以編碼15種蛋白質。
其基因組中有三個主要基因：gag、pol和env。gag基因編碼病毒核衣殼的結構蛋白，pol基因編碼參與病毒復制的酶，env基因編碼病毒包膜糖蛋白。gag和pol的mRNA在翻譯后由病毒蛋白酶（pol編碼）切割成不同功能的蛋白。pol單獨編碼了病毒復制所需的三個主要酶：逆轉錄酶、整合酶和病毒蛋白酶。env基因的產物是gp160，被宿主細胞蛋白酶切割成gp120和gp41，然后在病毒包膜中組裝成三聚體。
A，HIV 基因組結構圖；B，HIV基因編碼蛋白對應的病毒結構。
HIV還有其它六個較小的調節基因，編碼影響病毒復制和感染的功能蛋白。其中兩個基因Tat和Rev在病毒復制周期的早期起著調節功能。剩下的四個基因Nef、Vif、Vpr和Vpu對于病毒的高效率產生至關重要。
1、病毒的生命周期：進入
病毒-細胞結合主要通過病毒表面裝飾的包膜棘突與目標T細胞表面分子之間的非特異性相互作用來介導。包膜棘突是由非共價結合的表面糖蛋白（gp120）和跨膜糖蛋白（gp41）亞單位組成的異二聚體三聚體。
HIV進入細胞起重要作用的是的其包膜上的一個大“鉤子”，這是HIV設計的精巧開關，一旦和T細胞相遇，它會牢牢地勾住T細胞。同時，“鉤子”里藏有一排“牙齒”，這排“牙齒”隨即咬開T細胞的細胞膜，從而讓病毒進入到T細胞中。
2、病毒的生命周期：基因組的逆轉錄和整合
逆轉錄酶（RT）將病毒RNA基因組逆轉錄為雙鏈cDNA。RT沒有校對機制，它具有三種活性：RNA依賴性DNA聚合酶、核酸酶H（RNase H）和DNA依賴性DNA聚合酶活性。
病毒cDNA的整合到宿主細胞基因組是由整合酶和幾種宿主蛋白的作用介導的。它需要病毒長末端重復序列（LTRs），并優先靶向于宿主基因組的活躍轉錄區域。整合可以導致產生潛伏的或轉錄活躍的病毒cDNA，稱為原病毒（provirus）。活躍的原病毒是病毒在宿主細胞內部復制和轉錄的模板。潛伏的原病毒是無法完全清除感染者體內病毒的原因，也是完全治愈HIV的巨大挑戰，感染者體內潛伏感染細胞的數量非常少，大約為10^6數量級。
原病毒（Provirus）示意圖。
3、病毒的生命周期：病毒基因組的復制和轉錄
病毒的復制在整合后開始，通過宿主細胞RNA聚合酶產生新生的病毒RNA基因組。基因組的轉錄受到結合在病毒基因組兩側的LTR序列內的蛋白質調控，激活的T細胞誘導轉錄因子NFκB和NFAT蛋白的表達，它們結合到原病毒LTR并啟動HIV基因組的轉錄。
(A)在活化的T細胞中，轉錄因子（NFκB和NFAT）的水平升高，NFκB與HIV LTR相結合并招募P-TEFb，HAT和SWI / SNF重塑機制。這導致染色質整體解壓縮并使其他轉錄因子可以結合。（B）進入靜止狀態后，轉錄因子NFκB，NFAT和共激活因子P-TEFb的水平降低，減少了HIV轉錄。它們還減少了Tat的水平。
第一個病毒轉錄本(transcript)會被充分的剪切，產生編碼幾種調節蛋白的mRNA，包括Tat和Rev。Tat既可以增強原病毒的轉錄，又結合RNA轉錄本，使其穩定成可翻譯的形式。Rev結合RNA轉錄本并將其運輸到細胞質。隨著Rev水平的增加，未被充分剪切和未經剪切的病毒轉錄本逐漸從細胞核中釋放到細胞質。單剪切和未經剪切的轉錄本會編碼病毒的結構蛋白，未經剪切的轉錄本也是新的病毒基因組，它們與這些蛋白一起包裝成許多新的病毒顆粒。
病毒的轉錄和翻譯示意圖
4、病毒的生命周期：病毒的組裝和出芽
病毒的組裝和出芽發生在宿主細胞的細胞膜上。p55是Gag前體蛋白,p55轉運到細胞膜，并附著在磷脂雙分子層上，組裝成未成熟的病毒核心，Env糖蛋白通過gp41的跨膜錨附著在其中，其他結構性病毒蛋白也會在細胞膜上共同組裝。特別是與兩個拷貝的病毒RNA基因組、Gag-Pol多蛋白、Vpr、Vif和Nef結合。其中一個關鍵的結構性蛋白是p6，它將病毒核心與細胞膜上的泡腺體分選復合物的組分連接在一起。
HIV顆粒的組裝和出芽。（1）Gag在ψ RNA區域結合病毒RNA。（2）Gag-vRNA復合物、游離的Gag和Gag-Pol蛋白質向細胞質移動；（3）Gag的N末端MA結構域結合到細胞膜而C末端NC結構域伸向細胞質并結合病毒RNA。通過MA-脂質、Gag-Gag和NC/RNA相互作用，Gag和Gag-Pol單元聚集。其他組分被加載到Gag上。RNA結構、Gag結構的不斷增大、GagNC-actin的相互作用以及最后通過ESCRT招募（4和5）介導膜的塌陷和病毒顆粒的最終出芽（6）。
在出芽之前，其他宿主因子，包括細胞質病毒限制因子如APOBEC3G，可以被納入到病毒顆粒中。未成熟病毒顆粒從細胞膜上出芽同時，p55和Gag-Pol的蛋白酶解剪切發生，生成成熟的病毒顆粒。
HIV的整個生命周期示意圖
綜上，近年來，在抑制HIV復制和減緩或阻止艾滋病進展方面取得了重大進展。許多新藥物可供選擇。病毒生命周期中的許多步驟都是藥物的潛在靶點，包括：（i）進入；（ii）融合；（iii）逆轉錄；（iv）整合；（v）轉錄/轉活化；（vi）組裝；以及（vii）成熟。

展開更多......

收起↑